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  • ASCO速递| 基石药业BLU-667显示出对RET变异肿瘤的持续抗肿瘤活性

    时间:2019.06.05   浏览次数:     作者:基石药业

    --在经含铂化疗治疗后的RET融合非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的客观反应率(ORR)为60%,在既往接受多激酶抑制剂治疗的RET突变甲状腺髓样癌(MTC)中的ORR为63%;至数据截止日期中位缓解持续时间仍未达到--

    --无论RET变异状态或是在不同的肿瘤类型中,在初治的和既往接受过治疗的患者中,都观察到了肿瘤缓解--

    --对NSCLC患者脑转移具有较强的活性--

    --计划在2020年第一季度向FDA首次提交BLU-667 治疗 RET融合NSCLC的新药上市申请--


    (中国苏州,2019年6月5日)基石药业(苏州)有限公司(以下简称“基石药业”,香港联交所代码:2616)合作伙伴Blueprint Medicines Corporation(以下简称“Blueprint”纳斯达克股票代码:BPMC),近期公布了正在进行的BLU-667治疗RET变异肿瘤的注册性临床试验-ARROW的最新数据。2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发表的数据显示,BLU-667在RET变异的NSCLC、MTC和其他肿瘤治疗中均具有持久的临床活性。BLU-667由Blueprint Medicines设计开发,是一种强效高选择性的针对RET融合和突变(包括预测的耐药突变)的口服抑制剂。


    据悉,此次的数据结果将支持Blueprint在2020年第一季度向美国FDA首次提交BLU-667的新药上市申请(NDA),用于治疗既往使用过含铂化疗治疗的RET融合NSCLC患者,并计划在2020年上半年向美国FDA提交NDA,用于治疗既往使用过经批准的多激酶抑制剂(MKI)治疗的RET突变的MTC患者。


    ARROW试验数据亮点

    ARROW研究开始于2017年3月17日。此次发布数据截止至2019年4月28日,入组的受试者包括120例RET融合的NSCLC患者、64例RET突变MTC患者和12例其他RET变异的肿瘤患者[9例乳头状甲状腺癌(PTC)、2例胰腺癌和1例肝内胆管癌]。RET融合NSCLC和RET突变MTC的患者均接受了II期试验的推荐剂量(RP2D)400 mg每天一次(QD)的起始剂量。其他RET变异的患者无论起始剂量如何都予纳入研究。


    在基线时,40%的RET融合NSCLC患者有脑转移。脑转移在NSCLC患者中比较常见,这些患者的预后通常较差。无论起始剂量如何,将ARROW试验的剂量递增部分的数据一起分析发现,RET融合NSCLC患者最多已经接受长达24个月的治疗。


    对于临床活性数据,纳入分析的可评估的NSCLC和MTC受试者是2018年11月14日前入组且随访至数据截止日期,至少进行过2次影像学评估的受试者。肿瘤缓解情况的评估使用的是1.1版的实体瘤疗效评估标准。


    临床活性数据- RET融合 NSCLC

    至数据截止日期,48名RET融合NSCLC患者可进行疗效评估,其中包括35名既往接受过含铂化疗治疗的患者。

    • 几乎所有患者(90%)都有影像学肿瘤缩小。
    • 客观缓解率(ORR)为60%[1例完全缓解(CR)和20例部分缓解(PR)];所有缓解均得到确认),既往接受过含铂化疗治疗的患者中,疾病控制率(DCR)[定义为可评估缓解的患者的完全缓解、PR和稳定疾病的比率。]为100% 。
    • 未经系统治疗过的7例患者的ORR为71%(5例为确认的PR)。
    • 在所有患者中,中位缓解持续时间(DOR)仍未达到,截至数据截止日期,82%的疾病缓解患者仍在接受治疗。
    • 在9例有可测量的脑转移病灶的患者中,78%出现脑转移灶缩小。
    • 以400 mg QD起始剂量治疗的患者中,没有出现由于新发脑转移而导致的疾病进展。
    • 对于任意RET融合伴侣,包括RET-KIF5B和RET-CCDC6,BLU-667都具有高度活性。


    临床活性数据- RET突变MTC至数据截止日期,32名RET突变的MTC患者可进行疗效评估,包括16名既往接受过卡博替尼或凡德他尼治疗的患者。

    • 既往接受过卡博替尼或凡德他尼治疗的RET突变 MTC患者中,ORR为63%(9例确认的PR、1例PR仍在确认),DCR为94%。
    • 在所有RET突变MTC患者中,中位DOR仍未达到,并且所有疾病缓解的患者在数据截止日期仍然接受治疗,对于接受400 mg QD起始剂量的患者,治疗持续时间最长已达15.6个月。


    临床活性数据- 其他RET变异的肿瘤

    至数据截止日期,其他RET变异的肿瘤患者中的临床活性数据报告:

    • 在6例可进行疗效评估(RECIST 1.1)的PTC患者中,ORR为83%(3例确认的PR、2例待确认的PR)。
    • 5例PTC患者治疗持续时间达到1年或更长,至数据截止日期有8名PTC患者仍在接受治疗。
    • 在其他RET融合肿瘤患者中也观察到了疾病缓解,包括胰腺癌(1例确认的PR、1例待确认的PR)和肝内胆管癌(1例确认的PR)。

    4例既往接受过LOXO-292治疗的患者(2例为RET融合NSCLC,2例为RET突变MTC),其中:

    • 2例患者均为确认的PR:
    • 1例患者疾病稳定,伴影像学肿瘤缩小,至数据截止日期时仍在接受治疗。


    安全性数据

    至数据截止日期,共有226名患者接受400 mg QD的起始剂量,并且可进行安全性评估。在所有患者中,BLU-667具有良好的耐受性,研究者报告的大多数不良事件(AEs)为1级或2级。在所有级别不良事件中,研究者报告的最常见(发生率≥15%)的治疗中出现的不良事件(无论与BLU-667的关系如何)为便秘、高血压、天冬氨酸氨基转移酶升高、中性粒细胞减少、腹泻、疲劳、贫血、丙氨酸氨基转移酶升高和血肌酐升高。研究者报告的3级或4级治疗相关不良事件(≥2%)包括中性粒细胞减少、高血压、贫血、血肌酸磷酸激酶升高和白细胞减少。


    在所有患者中,只有4%的患者因治疗相关的不良事件而中断使用BLU-667治疗。在RET融合NSCLC患者中有7%的患者由于治疗相关的不良事件而中断BLU-667治疗,没有RET突变MTC患者由于治疗相关的不良事件而中断BLU-667治疗。


    BLU-667临床开发更新

    基于BLU-667在既往未接受过系统治疗的NSCLC患者中令人鼓舞的临床活性以及来自FDA的反馈意见,Blueprint宣布计划扩大正在进行的ARROW试验中初治的RET融合 NSCLC的患者队列的入组目标,用以支持BLU-667用于RET融合的NSCLC一线治疗的快速开发。


    关于ARROW试验

    ARROW是一项I期临床试验,旨在评估BLU-667在患有RET变异的NSCLC、MTC和其他晚期实体瘤的成人患者中的安全性、耐受性和有效性。该试验由两部分组成:剂量递增部分(现已完成)和扩展部分,目前正在进行扩展部分的入组。扩展部分由7个确定的患者队列组成,这些患者会接受BLU-667 400 mg QD (RP2D)的治疗:(1)既往接受过含铂化疗的RET融合的NSCLC患者,(2)既往没有接受含铂化疗的RET融合的NSCLC患者,(3)既往接受过卡博替尼或凡德他尼治疗的RET突变的MTC患者,(4)既往未接受过卡博替尼或凡德他尼治疗的RET突变的MTC患者,(5)含有RET融合的其他肿瘤患者,(6)含有RET突变的其他肿瘤患者和(7)既往接受过选择性RET抑制剂治疗的RET变异的实体瘤患者。试验目的包括评估有效性(肿瘤缓解率)、药代动力学、药效学和安全性。该试验正在美国、欧盟和亚洲的多个研究中心招募患者。


    关于BLU-667

    BLU-667是一种口服(每日一次)、高效和高选择性的靶向致癌性RET变异的在研药物。在临床前研究中,BLU-667针对最常见的RET基因融合、RET激活突变和耐药突变始终表现出次纳摩尔水平的效价。此外,BLU-667对RET的选择性与已批准的多激酶抑制剂相比有显著提高,其中,对RET有效性与VEGFR2相比有超过80倍的提高。通过抑制原发和继发突变,BLU-667有望克服和预防临床耐药性的发生。这种治疗方法预期可以在携带不同RET变异的患者中实现持久的临床缓解,且具有良好的安全性。


    BLU-667是由Blueprint的研究团队依据其专有化合物文库所设计的。Blueprint正在开发BLU-667用于治疗携带RET基因变异的非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺髓样癌(MTC)和其他实体瘤患者。美国食品药品监督管理局已授予BLU-667突破性疗法认定,用于治疗RET突变阳性的MTC。


    Blueprint与基石药业签订了独家合作和许可协议,用于开发和在中国大陆、香港、澳门和台湾销售BLU-667和其他某些候选药物。 Blueprint Medicines在世界其他地区保留BLU-667的开发和商业权利。


    关于基石药业

    基石药业(HKEX: 2616)是一家生物制药公司,专注于开发及商业化创新肿瘤免疫治疗及精准治疗药物,以满足中国和全球肿瘤患者的殷切医疗需求。成立于2015年底,基石药业已集结了一支在新药研发、临床研究以及商业化方面拥有丰富经验的世界级管理团队。公司以联合疗法为核心,建立了一条包括15种肿瘤候选药物组成的强大肿瘤药物管线。目前五款后期候选药物正处于或接近关键性试验。凭借经验丰富的团队、丰富的管线、强大的临床开发驱动的业务模式和充裕资金,基石药业的愿景是通过为全球肿瘤患者带来创新肿瘤疗法,成为全球知名的领先中国生物制药公司。


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    前瞻性申明

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