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  • 基石药业合作伙伴Agios公布III期ClarIDHy临床试验数据,结果显示TIBSOVO®与安慰剂相比可显著性改善既往治疗过的IDH1突变型胆管癌患者的无进展生存期(PFS)

    时间:2019.09.30   浏览次数:     作者:基石药业

    –TIBSOVO®可降低63%的疾病进展或死亡风险(风险比=0.37;p<0.001);

    TIBSOVO®组患者中位无进展生存期为2.7个月,而安慰剂组患者为1.4个月 –

    –TIBSOVO®组患者6个月无进展生存率为32%,12个月无进展生存率为22%;安慰剂组患者的无进展生存期均不超过6个月 –

    – 计划在2019年年底前提交补充新药上市申请 –


    (中国苏州, 2019年9月30日)基石药业(苏州)有限公司(以下简称“基石药业”或“公司”,香港联交所代码:2616)合作伙伴Agios Pharmaceuticals, Inc.(以下简称“Agios”,纳斯达克股票代码:AGIO),今天在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)主席研讨会上公布了TIBSOVO®(ivosidenib)全球III期ClarIDHy 临床试验数据,该试验针对既往接受过治疗的携带异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变胆管癌患者。ClarIDHy试验结果表明,经独立放射学审查,随机入组的TIBSOVO®组患者无进展生存期(PFS)为2.7个月,相比于安慰剂组患者所报告的1.4个月,具有显著统计学意义的改善(风险比[HR]=0.37;95%置信区间[0.25,0.54],p<0.001)。研究中观察到的安全性结果与既往发表的数据相一致。


    ClarIDHy III期试验

    ClarIDHy试验是一项全球随机III期临床试验,针对接受过一或两种系统性治疗后记录有疾病进展的携带IDH1突变的晚期胆管癌患者。患者按2:1的比例随机分组接受单药TIBSOVO® 500 mg每日一次或安慰剂,根据RECIST 1.1标准,记录到放射学进展时,允许安慰剂组患者交叉到TIBSOVO®组进行治疗。截止至2019年1月31日的数据,共随机入组185名患者,其中TIBSOVO®组患者124名,安慰剂组患者61名。安慰剂组有35名(57.4%)患者在出现放射影像学疾病进展并揭盲后交叉到开放标签的TIBSOVO®组治疗。


    有效性结果

    到数据截止日为止,有效性数据表明:

    ▪经独立放射学审查,TIBSOVO®组患者中位无进展生存期(PFS)为2.7个月,而安慰剂组则为1.4个月(风险比[HR]=0.37;95%置信区间[0.25,0.54],p<0.001)。在所有纳入分析的亚组中均可观察到无进展生存期获益。

    ▪TIBSOVO®组患者6个月及12个月无进展生存率估测值分别为32%和22%,到数据截止日为止,安慰剂组的患者的无进展生存期均未超过6个月。

    ▪TIBSOVO®组中,2%的患者达到部分缓解,51%的患者达到病情稳定,而安慰剂组只有28%的患者达到病情稳定

    ▪基于78例终点事件,TIBSOVO®组与安慰剂组患者中位总生存期(OS)分别为10.8个月和9.7个月(风险比=0.69;95%置信区间[0.44,1.10],p=0.06)。如果采用等级结构保留失效时间模型(RPSFT)方法重建安慰剂组受试者(假设从未交叉到TIBSOVO®组治疗)的生存曲线,则安慰剂组的中位总生存期调整为6个月(风险比=0.46;95%置信区间[0.28,0.75],p<0.001)。


    安全性结果

    到数据截止日为止,基于所有患者的的安全性分析表明:

    ▪两组≥3级的治疗期间出现的不良事件(TEAE)的患者均少于半数(所有TIBSOVO®组[包括从安慰剂组交叉到TIBSOVO®组的患者]为46.2%,安慰剂组为35.6%),其中以腹水最为常见(TIBSOVO®组为7.7%,安慰剂组为6.8%)。

    ▪安慰剂组因TEAEs停止治疗的患者比例高于所有TIBSOVO®组患者(安慰剂组为8.5% ,TIBSOVO® 组为5.8%)。

    ▪所有TIBSOVO®组因TEAEs导致剂量减量及治疗中断的患者比例高于安慰剂组。(两组剂量减量的比例分别为2.6% vs. 0%;治疗中断的比例分别为26.3% vs.16.9%)

    ▪所有TIBSOVO®组患者中,最常见的所有级别的TEAEs为恶心(32%)、腹泻(29%)及疲乏(24%)。


    TIBSOVO®在任何国家都没有获批用于治疗晚期胆管癌患者。


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    关于TIBSOVO®(ivosidenib)

    TIBSOVO®适用于治疗携带经FDA获批检测法检出的易感异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变的急性髓系白血病(AML)患者,包括:

    ▪年龄≥75岁或因合并症无法使用强化诱导化疗的新诊断AML成人患者。

    ▪复发性或难治性AML成人患者。


    重要安全信息


    警告:分化综合症


    使用TIBSOVO®治疗的患者曾出现分化综合症的症状,如果不进行治疗可能会致命。该症状可能包括发热、呼吸困难、缺氧、肺部浸润、胸膜或心包积液、体重迅速增加或外周水肿、低血压、肝脏、肾脏或多器官功能障碍。如果怀疑是分化综合征,请进行皮质类固醇治疗和血流动力学监测直至症状消退。


    警告和注意事项


    分化综合症:见黑框警告。在临床试验中,经过TIBSOVO®治疗的25%(7/28)的新诊断AML患者和19%(34/179)的复发性/难治性AML患者发生了分化综合征。分化综合征与骨髓细胞的快速增殖和分化有关,如果不进行治疗可能危及生命或致命。接受TIBSOVO®治疗后发生分化综合征症状包括非感染性白细胞增多症、外周水肿、发热、呼吸困难、胸腔积液、低血压、缺氧、肺水肿、肺炎、心包积液、皮疹、体液潴留、肿瘤溶解综合征和肌酐升高。7例发生分化综合征的新诊断AML患者, 6例(86%)患者恢复。34例发生分化综合征的复发性/难治性AML患者中,27例(79%)患者在治疗后或TIBSOVO®给药中断后恢复。TIBSOVO®开始治疗后,最早第一天至前3个月内发生了分化综合征,并观察到伴有或不伴有白细胞增多症。


    如果怀疑分化综合征,每12小时静脉注射地塞米松10 mg(或相当剂量的替代口服或静脉注射皮质类固醇),并监测血液动力学直至症状改善。如果观察到伴随非感染性白细胞增多症,根据临床需要使用羟基脲或白细胞分离术。症状消退后逐渐减量皮质类固醇和羟基脲,皮质类固醇至少使用3天。分化综合征的症状可能会因过早停用皮质类固醇和/或羟基脲治疗而复发。如果皮质类固醇开始后持续超过48小时出现严重体征和/或症状,请中断TIBSOVO®治疗,直至症状和体征不再严重。


    QTc间期延长:使用TIBSOVO®治疗的患者可导致QT(QTc)间期延长和室性心律失常。1例患者发生了由TIBSOVO®引起的心室颤动。TIBSOVO®与已知延长QTc间期的药物(例如,抗心律失常药物、氟喹诺酮类、三唑类抗真菌药、5-HT3受体拮抗剂)和CYP3A4抑制剂同时使用可能会增加QTc间期延长的风险。进行心电图(ECG)和电解质的监测。对于患有先天性QTc延长综合征,充血性心力衰竭或电解质异常的患者,或者正在服用已知QTc间期延长的药物的患者,可能需要更频繁的监测。

    如果QTc增加到大于480毫秒且小于500毫秒,则中断TIBSOVO®治疗。如果QTc增加到500毫秒以上,则中断并减量TIBSOVO®治疗。对于发生QTc间期延长且有危及生命的心律失常症状或体征的患者,应永久停用TIBSOVO®。


    格林-巴利综合征:在临床研究中,使用TIBSOVO®治疗的患者中,格林-巴利综合征发生率<1%(2/258)。监测服用TIBSOVO®的患者是否出现运动和/或感觉神经病变的新体征或症状,如单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常或呼吸困难。在被诊断为患有格林 - 巴利综合征的患者中永久停用TIBSOVO®。


    不良反应


    ▪最常见的包括实验室异常的不良反应(≥20%)为,血红蛋白下降(60%),疲劳(43%),关节痛(39%),血钙减少(39%),血钠减少(39%),白细胞增多(38%) %),腹泻(37%),血镁减少(36%),水肿(34%),恶心(33%),呼吸困难(32%),尿酸增加(32%),血钾减少(32%),碱性磷酸酶增加(30%),粘膜炎(28%),天冬氨酸氨基转移酶增加(27%),磷酸酶减少(25%),心电图QT间期延长(24%),皮疹(24%),肌酐增加(24%),咳嗽(23%),食欲下降(22%),肌痛(21%),便秘(20%)和发热(20%)。

    在新诊断的AML患者中,最常报告的≥3级不良反应(≥5%)为疲劳(14%),分化综合征(11%),心电图QT间期延长(11%),腹泻(7%),恶心(7%)和白细胞增多症(7%)。严重不良反应(≥5%)为分化综合征(18%),心电图QT间期延长(7%)和疲劳(7%)。发生了1例可逆性后部脑病综合征(PRES)。

    在复发或难治性AML患者中,最常见的≥3级不良反应(≥5%)为分化综合征(13%),心电图QT间期延长(10%),呼吸困难(9%),白细胞增多症(8%),和肿瘤溶解综合征(6%)。严重不良反应(≥5%)为分化综合征(10%),白细胞增多症(10%)和心电图QT间期延长(7%)。发生了1例进行性多灶性白质脑病(PML)。


    药物相互作用


    强效或中效CYP3A4抑制剂:使用强效CYP3A4抑制剂时减低TIBSOVO®剂量。因QTc间期延长的风险增加,需监测患者。

    强效CYP3A4诱导剂:避免与TIBSOVO®同时使用。

    敏感的CYP3A4底物:避免与TIBSOVO®同时使用。

    QTc延长药物:避免与TIBSOVO®同时使用。如果同时给药是不可避免的, 因QTc间期延长的风险增加,需监测患者。


    哺乳期


    由于许多药物可在人乳中排泄,并且母乳喂养儿童可能出现不良反应,因此建议女性在接受TIBSOVO®治疗期间以及最后一次给药后至少1个月内不要进行母乳喂养,。


    请参阅完整的处方信息,包括黑框警告。


    关于基石药业

    基石药业(HKEX: 2616)是一家生物制药公司,专注于开发及商业化创新肿瘤免疫治疗及精准治疗药物,以满足中国和全球癌症患者的殷切医疗需求。成立于2015年底,基石药业已集结了一支在新药研发、临床研究以及商业化方面拥有丰富经验的世界级管理团队。公司以联合疗法为核心,建立了一条包括15种肿瘤候选药物组成的强大肿瘤药物管线。目前五款后期候选药物正处于或接近关键性试验。凭借经验丰富的团队、丰富的管线、强大的临床开发驱动的业务模式和充裕资金,基石药业的愿景是通过为全球癌症患者带来创新肿瘤疗法,成为全球知名的领先中国生物制药公司。


    欲了解更多,请浏览www.cstonepharma.com


    前瞻性申明

    本文所作出的前瞻性陈述仅与本文作出该陈述当日的事件或资料有关。除法律规定外,于作出前瞻性陈述当日之后,无论是否出现新资料、未来事件或其他情况,我们并无责任更新或公开修改任何前瞻性陈述及预料之外的事件。请细阅本文,并理解我们的实际未来业绩或表现可能与预期有重大差异。本文内所有陈述乃本文章刊发日期作出,可能因未来发展而出现变动。