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  • 基石药业王辛中:探路新药研发2.0时代

    时间:2019.12.24   作者:医药魔方

    在利好政策、资本、归国人才的推动下,中国本土生物制药领域迎来蓬勃发展。近日,本土创新药实现对西方输出“0”的突破,筑下了本土创新公司进军国际的里程碑。而要进一步打破和重塑全球创新生物研发的格局,做出真正意义上的高质量创新,临床前基础研究的重要性不言而喻。


    今年10月,知名创新生物制药企业基石药业首席科学官王辛中博士,在苏州举行的2019基石药业研发论坛上公布了公司管线2.0策略。这家专注肿瘤领域的公司,是国内唯一一家拥有临床阶段PD-1、PD-L1和CTLA-4的公司,并且这3款分子骨架药物都已经过早期临床验证。


    此外,这家年轻的公司在成立至今的3年多内,取得了一系列惊人成绩,包括港股成功上市,启动了28项临床试验,其中包括13项注册临床试验,在大中华区提交第一个新药上市申请等。其管线2.0策略的公布,更彰显了该公司布局突破性创新疗法的决心和蓝图。


    负责推进基石管线2.0策略的王辛中博士,在美国俄亥俄大学取得博士学位,并在哈佛医学院完成博士后研究,拥有多项肿瘤免疫治疗和基因治疗国际专利。加入基石药业之前,他在美国默克(默沙东)公司担任肿瘤免疫学研究总监,负责PD-1药物帕博利珠单抗(Keytruda,K药)的原发性和适应性耐药研究,并领导收购许可的评估工作,助力丰富公司的研发管线,扩大Keytruda的经营权。


    在老东家事业发展的鼎盛时期,王辛中博士毅然抽身,回国加入甫创不久的基石药业。是什么力量促使他做出这一决定?医药魔方近日专程走进基石药业,聆听了这位在生物医药产业驰骋20余年的科学家做出这一决定背后的故事。


    基石药业首席科学官王辛中博士


    初心:从基础科学寻找未来新药之门


    “我的名字来自我的母校。” 面对记者的好奇,王辛中博士刚一坐下,就以这样的开场白进行自我介绍。刚参加完大学入校40周年庆典的他意犹未尽。母校“河北辛集中学”被当地人简称为“辛中”,是70年代全国命名的国家八所重点中学之一。父母都是这所学校的老师,出生时,教务处主任希望他长大后秉承“学不忘民、学不忘国”的校训,赠名“辛中”。


    “我一直笃信这一生将从事与生命科学相关的研究。“王辛中说。1979年,正值恢复高考的第三年,年仅15岁的王辛中以优异的成绩被南开大学录取,攻读生物化学专业。


    越学习,越觉得知识的浩瀚和自身的无知。1983大学毕业时,正值基因工程的初始热期。出于对这个新生学科的兴趣和对基因工程广泛应用前景的憧憬,他考取了北京农业大学(现更名为“中国农业大学”)分子生物学系研究生,师从生化泰斗齐顺章教授。


    北京农大是当时为数不多开展分子生物学专业的高校,在齐顺章教授的带领下,王辛中参与了对标美国“星球大战计划”的“863计划”,利用基因工程技术对动物生长激素进行基因改造与调控,希望在“缺衣少食”的年代,通过技术,提升百姓的生活质量。


    这项研究后来获得国家科技进步奖。事实上,美国当时也在钻研基因调控生长激素,后来孟山都(注:已被拜耳收购)凭此技术享誉全球。换句话说,在上世纪80年代,王辛中从事的科研工作就已瞄准了全球前沿领域。


    1986年研究生毕业后,他留校任教并继续主持科研工作,同时也和大多数年轻科学家一样寻找着继续深造的机会。1988年他顺利通过了全国著名的CUSBEA(China-US Biochemistry Examination and Application)选拔考试,并被哈佛大学录取为博士研究生。


    一次偶然机会,美国俄亥俄大学爱迪生生物技术研究所Thomas E. Wagner教授来到农大交流,Wagner博士是基因转移动物技术的发明人和专利拥有者。王辛中被其研究课题吸引,毅然放弃了公派哈佛大学的机会,前往俄亥俄大学攻读博士学位,并在爱迪生生物技术研究所师从John J. Kopchick教授继续研究生长激素和信号传递方向。


    王辛中(左)与John J. Kopchick教授(右)


    在博士学习期间,王辛中首次发现了生长激素信号通路的重要信号传递蛋白分子pp95(此蛋白基因后被克隆,解密为STAT5),这使得他当时在学术界已“小有名气”。但更为重要的是,在学习期间他接触到了第一手开发药物的机会和经验,打开了他对开发新药兴趣的大门。


    某次在生长激素研究过程中,他所在的实验室发现注射了“优化”生长激素的老鼠不但没有如预期般壮硕,反而瘦小不堪,但是不得病,而且寿命长。历经数百次实验,王辛中发现只改变了1个氨基酸的生长激素分子完全失去了正常的分子功能和信号传递通路,居然变成了天然生长激素的拮抗剂!


    虽然实验目的看起来仿佛失败了,但换一个角度,这个分子不就是科学家们多年在寻找的药物吗?该分子后来被辉瑞公司引入并转化开发成一款治疗肢端肥大症的药物Somavert®(pegvisomant),累计销售额超过2.1亿美元。换句话说,原先必须通过手术切除垂体的肢端肥大症患者,现在只要通过注射就能得以治疗(John J. Kopchick 教授因此获杰出成就奖,由美国前总统老布什亲自为之颁奖)。


    老布什(左)为王辛中导师John J. Kopchick 教授(右)颁奖


    “这是科学的魅力和真实性,科学数据不会撒谎,每个数据背后都有真正的科学原因,找到原因和背后的因由,也许就可以找到治疗一个疑难杂症的钥匙。”这项科研经历,让王辛中开始对创新药物开发产生了更强烈的好奇心。而他过往的成绩,也帮助他顺利申请到哈佛大学医学院博士后工作,并师从著名分子免疫学家Brian Seed教授,后者也是恩利(英文商品名为Enbrel®,注射用依那西普,Etanercept)的发明人。


    在此期间,王辛中丰富了他的免疫学知识,打下了基因治疗研究的深厚基础。博士后期间,他成功地改造了腺病毒载体,以之克服病人免疫系统对载体的识别,达到长期疗效的目的。完成博士后训练后,他得到了美国医学科学院(NIH)的资助,在哈佛大学医学院下属的麻省总医院成立了自己的实验室,兼任讲师和研究员,继续从事基因治疗和免疫调节的研究。


    “无论是生长激素,还是后来的基因治疗和免疫调节,从事科学30多年来,我的价值观一直是科学和技术一定要给人类带来福祉。但科学这条道路非常的曲折,会让你走很多弯路。从事科学研究的人不但要有强大的信念,更需要宽广的胸怀和不懈的坚持,最终会走近或者触摸到谜底。”保持着这样的信念,2002年王辛中加入了新药翘楚企业Biogen(渤健)。


    进军产业界:云端的科学家,勇敢的药物开发者


    常有人说科学家坐在云端,因为创意和想象力不应该受限制,但做药却要落回地面,因为疗效、服用方式、副作用、体内代谢机制,每个数据差之毫厘,谬以千里,有时候甚至带来不可预估的临床风险。”王辛中如此说。


    尽管在药物开发过程中,风险和获益是相伴相随的,但畏惧者会因挫折而停滞不前。以基因治疗为例,在上世纪末,一起临床事故让业界望而生却,Biogen是当时为数极少的开展基因疗法来治疗晚期癌症的公司。


    王辛中一头扎进Biogen的科研项目中,开发携带干扰素腺病毒载体的抗肿瘤药物,参与和领导了三个I期临床试验。在此过程中,一位已被宣判死刑的晚期子宫癌患者给公司寄来了照片,原来加入试验进行了第三轮治疗后就开心地去滑雪了。另一位过世的晚期肺癌患者,在去世前来信感谢科学家让他多活了6个月,看到了孙子的毕业,完成了生命中重要的事。这也是王辛中第一次直观看到自己工作的价值所在,并且加强了他对转化医学的信心和希望。


    在Biogen十年的学习和探索,王辛中结识了很多肿瘤免疫治疗领域的大牛。他不仅在单克隆抗体骨架药物方面积累了丰富的经验,也主导了当时鲜为人知的PD-(L)1以及CTLA-4的课题研究。之后,王辛中加入了MedImmune,3年时间里组织了该公司的双特异性抗体管线,并主导了多项转化医学课题。在其参与的所有项目中,有3个提交了新药研究申请(IND)。这些项目为跨国药企阿斯利康填补了在生物分子类药物领域的空白。


    2014年,当时“神药”K药已在美国获批,但还没建立起专门的研发团队,默沙东正在找寻深悉免疫疗法的人才,王辛中自然进入了公司的视线,并顺理成章加入默沙东。王辛中之前积累的知识爆发式地帮助到K药相关的工作,不仅很快帮助公司建立了产品管线,更多地参与到了K药商业拓展的工作。此外王辛中还参与和领导了默沙东从临床前研究到临床试验的一系列内部研发工作。


    “在产业的这十几年,我亲身经历了肿瘤免疫治疗的沉浮,也亲眼见证了多个重磅肿瘤药物的成功开发。药物研发一定要以科学为指导原则,以数据为基础,以治病救人为本。经过免疫治疗,癌症患者的生命得到显著延长,生活质量也得到了提升,这无疑是对科学工作者毕生投入最好的回报。而2018年James P. Allison和Tasuku Honjo荣获诺贝尔生理学或医学奖,更是对此领域的认可,也是对发现下一个PD-1类靶点的挑战。”王辛中说。


    虽然免疫治疗是一次突破性革命,但真正从免疫检查点药物获益的患者毕竟还是少数,如何提高应答率和长期疗效是学术界和药企目前最大的研究课题。肿瘤免疫领域迎来了爆发式的创新和进展,与国外长期投入基础研究是分不开的。在默沙东,光专注于免疫疗法的临床前研究人员和科学家就有百人之多,他们的主要工作就是进行靶点筛选和机制的研究。


    中国的研发总支出占GDP比重一直在增加,并且与其他国家差距在缩小,但是相较于美国基础研究在研发总支出的份额(2016年为16.8%),中国基础研究的投入仍处于较低水平,中国2005年到2016年基本持平(5.3%至5.2%)。中国如果要做出高质量的创新,并且真正在创新生物制药领域壮大,除了必须有政策、有资金、有良好的生态系统和机制,还得有人才。


    “相比之下,国内基础研究还相当的薄弱,和我离开中国的时候,并没有根本的改变。在剩下的职业生涯中,我想为祖国做点事,把国外近30年的经验带进来,给中国的新药研发贡献一份力量。”王辛中说。


    回归:从“me-too”和“me-better”到“FIC”和“BIC”


    2016年JP摩根大会,王辛中邂逅基石药业董事长兼首席执行官江宁军博士。彼时江宁军博士正在为刚成立不久的基石药业“招兵买马”。也许是“辛中”的校训,也许是游子报国的情怀,也许是江博士对打造一家中国本土的伟大创新生物制药企业的愿景,王辛中觉得回归祖国的时机已到。虽然已在国外工作生活30年,工作发展顺利,生活舒适稳定,但是几个月后,他选择只身回到上海,加入基石,出任首席科学官。


    基石药业聚焦肿瘤药物开发和商业化,是一家以临床开发为核心引擎的生物制药公司,希望通过为全球癌症患者带来创新肿瘤疗法,成为全球知名的领先中国生物制药公司。


    作为首席科学官,王辛中负责公司的临床前研发,从靶点选择、课题立项及将候选药物从临床前研究一直推进至IND获批。他与临床和商业化的同事一起策略性地打造和升级公司的产品管线,以及与全世界的药企和生物技术创新公司进行商业性拓展项目合作。


    加盟一年之内,基石药业苏州转化医学研究中心在王辛中的领导下正式启用。加速新药研发是这一平台的重要目标之一,利用生物标记物等研究方法,基石药业寄希望于将新药研发成功率翻倍,同时进一步发现新靶点。


    基石药业产品管线


    成立三年有余,基石药业已建立起一条包括15种肿瘤候选药物的强大产品管线,并且已快速走到了临床阶段向商业化过渡的重要阶段,生产设施也已经落户苏州,即将破土动工。


    “自主研发和外部引入的双源创新,是提升管线竞争力的不二法门,但是这都需要临床前的扎实工作和眼光。”王辛中说,“我们的1.0管线,根据公司最初的联合疗法策略打造,是一条经过概念/风险验证的创新管线,针对中国的高发癌症进行临床开发。同时我们还从合作伙伴这里获得了ivosidenib(IDH1抑制剂)、avapritinib(KIT&PDGFRA抑制剂)、pralsetinib(RET抑制剂)、fisogatinib(FGFR4抑制剂)四款(潜在)全球同类首创精准治疗药物,作为我们管线的有效补充,可以满足中国急需的临床需求。”


    其中,avapritinib、pralsetinib和ivosidenib共计获得美国FDA颁发的6个突破性疗法认定和多个快速/优先审评,前2款药物将于2020年在中国大陆提交上市申请(NDA),ivosidenib也预期明年在台湾正式商业上市,与同样将于明年递交NDA的基石药业核心产品PD-L1(CS1001)一起,为患者带来重要的治疗新选择。


    1.0管线能够让基石在“改良型创新+突破性创新”上与国内的头部创新企业站上同一竞技平台,它的创新性主要体现在适合于中国适应症的疗法和组合上,但这不足以让基石在日后的赛道中始终脱颖而出。作为首席科学官,王辛中必须的职责包括为公司提前做出5年、10年甚至更长远的规划。


    “我们已经提出了具备高度战略性的2.0管线,将积极布局同类首创和同类最优的多重特异性单抗或分子骨架药物、探索可以最大化PD-(L)1疗效的肿瘤微环境调节剂、癌症疫苗、新的通路抑制剂以及多重特异性单抗或下一代分子骨架药物的最大潜力,这些在国际上而言也都是真正创新的领域。”王辛中说。而今年5月与瑞士Numab Therapeutics AG公司合作,在大中华区、韩国和新加坡引入NM21-1480 (ND021)这一款产品,就是基石为布局2.0而落下的棋子。


    NM21-1480(ND021)是一种针对3个靶点的特异性抗体片段分子,可以同时结合PD-L1与4-1BB,并且还可以结合人血清白蛋白(HSA),在分子设计和理念上与其他PD-L1/4-1BB双抗药物有很大不同,是一个精致的分子设计,有可能因为更广的适应症、更大的获益人群、更友好的服药模式/频率和安全性而取代目前PD-(L)1疗法成为下一代同类最佳的肿瘤免疫疗法。


    而在癌症疫苗领域,宫颈癌疫苗已经证明了预防癌症胜于治疗癌症。王辛中表示:“虽然宫颈癌疫苗和我要说的治疗性癌症疫苗不同,但其免疫学原理是一样的。我们现在都知道T细胞负责调节机体免疫功能,可以识别肿瘤,如果我们可以研发出识别肿瘤特异的T细胞的分子,通过激活患者自身免疫系统,阻止肿瘤的生长、扩散和复发,以达到清除或控制肿瘤的目的,就可以开发出特定的癌症疫苗。”基石科学委员会里的Elizabeth Jaffee教授是世界上首屈一指在癌症疫苗领域的专家,通过密切的沟通和Jaffee博士的倾囊指导,王辛中有信心能率先在癌症疫苗的探索方面取得进展。


    “去年一年,我的团队筛选过滤了500多个靶点,从中找到了3-5个靶点,然后还要考虑能不能通过概念验证,有没有成药性,有没有临床安全性。”王辛中说,“科学的路是很枯燥的。虽然在哪儿都能从事科学工作,但不是在哪儿都能成就一番事业。基石的团队就是一起来做一番事业的,这也是吸引我加盟的重要因素。我们希望能够为2.0管线打造近10款高度创新的候选药物分子,从而作为中国本土创新的名片,走向国际。”


    在问及未来3-5年目标时,王辛中表示:“我们会继续坚持’双源创新’的模式,在充分发挥内部研发能力的同时,和广大学术界、国内外大学和研究机构展开深度的合作,找到最新的靶点或机制,在不久的将来做出‘made in  China’,‘first-in-class/best-in-class’的创新药物。”话语铿锵,也充分展示了王辛中对他在基石药业的发展规划的期望和决心。


    后记


    未来人类的健康梦,能实现到哪一步呢?癌症是否有一日会像天花一样远离我们?在与王辛中博士对话过程中,你无时无刻不感觉到这是一位既能够脚踏实、挽起袖子做实验的研究者,又是一位不忘仰望星空、洞察未来的先见者。这一次,他所提出的2.0管线,是否又将迎来新一片蓝海?他反复提起他俄亥俄大学导师Thomas Wagner办公室里唯一的装饰品——爱因斯坦的画像和那句名言“Imagination is more important than knowledge”(想象力比知识更重要)。在他看来,基石药业既为他提供了实干的平台,又让他充分发挥科学家的想象力,创造未来。


    在此,也希望在王辛中的带领下,基石药业未来更创新的肿瘤产品管线,让全球越来越多癌症患者从中获益,也衷心希望基石药业成为全球知名的中国领先生物制药公司,创造出更多抗癌奇迹。未来无法定义,像基石药业这样“以患者为中心的创新”理念将是实现健康梦的基石。