课程教授：江宁军 博士

基石药业首席执行官

亦弘商学院“临床研究管理”课程教授

作为药物研发领域的领军人物，江博士领衔过多项全球大型临床试验。曾在赛诺菲工作长达14年，先后任中国临床研究中心副总裁、亚太研发总部总裁、全球副总裁。更早前担任美国礼来公司总部的心血管/危重病医学部临床研究医师。

医药创新造福人类

随着现代医药水平的不断创新，人类的平均寿命不断提高，各种疾病的死亡率不断下降，药物研究在许多疾病领域中取得重大突破。

例如，抗癌新药的不断涌现将癌症患者的生存期从1971年的平均1年延长到2007年的平均5.8年（英国某研究机构统计）；“鸡尾酒疗法”使人类免疫缺陷病毒（艾滋病）逐渐转变为慢性病治疗；人类乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)疫苗的研发上市和全球推广，将极大的降低女性宫颈癌发病率。H2受体拮抗剂西米替丁的开发因对胃溃疡治疗颠覆性的疗效在1988年被授予诺贝尔医学奖；格列卫的研发成为靶向治疗药物的典范。

药物研发的创新不仅需要根据流行病学和患者市场需求有目的探索，还需要研究者坚持不懈的奉献精神。创新的发现不总是来自于试验室，例如，头孢菌素化合物最初是于1948年，由意大利药理家Giuseppe Brotzu从萨丁岛排水沟中的真菌里提炼出来的。

医药行业对于辨识机会有着悠久的历史。辉瑞公司生产的西地那非(化合物号# UK-92.480, 一种合成环磷酸鸟苷特异的5型磷酸二酯酶抑制剂），进入临床开发的最初旨在治疗高血压，可惜疗效有限。但是研究者注意到其“有趣”的副反应，开发成为第一个(现在依然是最畅销的)治疗男性勃起障碍的药物万艾可®（俗称“伟哥”）。西地纳非研究过程中的无意发现，开拓了一个新疾病适应症。

1975年, 英国医学研究委员会分子生物学实验室的Cesar Milstein 和Georges Kohler教授建立了分离和复制单克隆抗体技术–从小鼠单一细胞中克隆出相同抗体。到40年之后的今天，单克隆抗体已经成为1/3处于临床开发阶段生物药品的主要成分，是科学技术的飞速发展使得复制单克隆抗体成为可能。

传统创新模式急需改革

近十余年来，药企经历了一段最为艰辛的时期。临床研发时间不断延长、新药获批数量逐年下降、研发耗资快速上涨，这些变化趋势都使得研发的产出率急剧下降。也就是说，如果在药物研发领域投资1美元，或许只能换来约70美分的回报，坚持研发创新之路将举步维艰。

汽车行业的研发费用约占销售额的5 %，飞机制造行业占约10 %，而跨国大型制药企业研发费用占到销售额的比例往往高达20%甚至更多。医药行业所具有的高投入、长研发周期的特点，必定带来较高的投资风险。但一个药品一旦成功上市，给患者带来的巨大获益，及由此产生的市场的容量和投资回报率是非常可观的。因此这个行业一直吸引着大量投资涌入。

但近十年来，全球研发药物数目成倍增长，并未带来上市药物的增长。根据中科院上海药物研究所发布的数据，以抗肿瘤药物为例，上市药物与在研药物的比例，从2006年的10.1%，降低到2015年的1.8%。这意味着，10年前大约10个抗肿瘤药物中就有1个可进入市场，而如今平均55个药物中才有1个上市。

大部分产品研发失败的原因是什么呢？据统计，临床研究失败56%的原因是因为有效性，其次安全性占到28%。

在临床急需的肿瘤药等领域，监管部门给予快速审批的优先权，但在上市后仍需要验证其有效性。据美国FDA统计，2009-2013年间共22种药物涉及24种适应症经快速通道(Fast-track)获批上市，仅有42%完成了上市后验证。2008-2012年间经由快速审评上市的药物中，共有7个进行了上市后生存质量(quality of life) 及总体生存期分析(Overall survival)，但患者获益并无优势。

药物研发究竟是哪里出了问题？

问题1：创新模式的问题

l   基础科学的成果并没有很好的转化为对人类疾病治疗的改善；

l   从药物早期发现到研发再到获准上市呈线性开发流程，整个创新周期内各部门沟通很少；

l   扎堆研究“ME-TOO”药物，分散了“First in Class”药物研发资源；

l   对于同一种疾病，多家企业竞争研发，同一企业也会同步开发多种新药以提高成功率。但企业的精细化程度可能会受到影响，失败率也相应增多；

l   忽视病人感受和临床价值。临床研究的评价指标，更多是从研发者本身，甚至仅仅是为了得到“阳性”（正向）结果出发；

l   太多新颖的但未经验证人类疾病靶点没有被深入挖掘；

l   多目标的战略（ A strategy of «MANY SHOTS ON GOAL » ）。

问题2： 组织结构的问题

l   国际大型药企在不断并购中使组织架构更为复杂；

l   所有研究都是在药企内部完成，与医疗实践缺乏联系，患者的声音很难被研发者听见；

l   资源分配由职能驱动，而不是具体的项目和计划；

l   缺乏严格独立的审查和优先顺序机制；

l   研发战略与企业战略脱节。

当今的研发环境发生着哪些巨大的变化？

1.患者需求和疾病特质的变化

随着医疗技术的不断进步，有些疾病由曾经的急性病向慢性病转换，有些疾病因人们生活习惯的改变不断增多。这些变化都需要研发企业敏锐的关注和分析，捕捉未满足的临床需求，对个性化精准医疗技术的发展，仿制药的质量都提出新的要求。

2.支付者驱动的市场变化

当今的医药市场已转变为支付者驱动，首先要求产品具有明确的临床价值。政府医保政策的不断变化、对药品价格的控制，以及商业保险的逐渐兴起，都极大地影响着产品的市场策略。

3.监管要求的变化

无论在中国还是全球医药的药物监管要求都在持续提高，注册流程变得更为复杂，对药物安全性阈值的监管更为严格，并要求开展更多的上市后研究，这些都使得药物研发周期更长。

4.科学技术发展瓶颈

受科学技术发展的瓶颈所限，药物研究对人体疾病的预测能力低，基础科学的发展很难转化为对疾病的有效治疗，药物研发集中在少数重复靶点，总体研发成功率低、效率低，需要融合更多的新科技，如AI，来激发创新潜力。

结语

当今药物研发面临如此多的变化与挑战，只有改变传统的创新模式，以谦卑的姿态回归科学研究，聆听患者诉求，在创新模式与组织结构上加大改革，探索全新的治疗理念和新技术，大力发展转化医学，坚持创新才有生路。

原文出自沈阳药科大学亦弘商学院