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  • ASCO速递| 基石药业合作伙伴公布NAVIGATOR试验更新数据,并将用于支持avapritinib上市申请

    时间:2019.06.05   浏览次数:     作者:基石药业

    -- PDGFRA外显子18突变胃肠道间质瘤(GIST)中86%的客观缓解率(ORR)/中位缓解持续时间(DOR)未达到--

    -- GIST四线治疗中22%的ORR和10.2个月的中位DOR --

    --按计划在2019年6月向FDA提交新药上市申请(NDA),并在2019年第三季度向EMA提交上市许可申请(MAA)--


    (中国苏州,2019年6月5日)基石药业(苏州)有限公司(以下简称“基石药业”,香港联交所代码:2616)合作伙伴Blueprint Medicines Corporation(以下简称Blueprint,纳斯达克股票代码:BPMC),近期公布了avapritinib治疗PDGFRA外显子18突变型GIST和四线GIST患者的注册性试验NAVIGATOR的最新数据。这些更新数据于2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上被汇报,并将为avapritinib的全球上市申请奠定基础。Avapritinib是一款在研、高选择性的KIT和PDGFRA抑制剂,适用于晚期GIST患者。数据证明avapritinib在PDGFRA外显子18突变和四线GIST患者中显示出临床活性和良好的耐受性,而这两类人群目前均没有有效的治疗方法。


    正在进行的NAVIGATOR试验的数据,将支持Blueprint于2019年6月向美国FDA提交新药上市申请以及2019年第三季度向欧洲药品管理局提交上市许可申请。NAVIGATOR试验在PDGFRA外显子18突变GIST(主要包括D842V突变)和四线GIST患者中开展。Avapritinib已获得美国FDA颁发的突破性疗法认定,用于治疗携带PDGFRA D842V突变的不可切除或转移性GIST患者。


    在PDGFRA外显子18突变GIST患者中,ORR为86%,中位DOR尚未达到。在四线GIST患者中,ORR为22%,中位DOR为10.2个月。根据中心影像学评估的ORR和DOR将作为主要注册性研究终点。Avapritinib耐受性良好,研究者报告的大多数不良事件(AEs)为1级或2级。这些结果数据截止日期至2018年11月16日。


    ASCO中展示的NAVIGATOR试验数据亮点

    数据截止日期至2018年11月16日,204名患者接受avapritinib治疗,起始剂量为300 mg或400 mg每日一次(QD)。存在PDGFRA外显子18突变的GIST为各线治疗的患者。四线或四线以上的GIST患者在接受avapritinib治疗之前,既往接受治疗的中位线数为4(范围从3到11)。


    临床活性数据

    至数据截止日期,43例PDGFRA外显子18突变GIST患者(包括38例PDGFRA D842V驱动的GIST)和111名四线GIST的患者以300 mg或400 mg QD的起始剂量接受治疗,可进行疗效评估。具有至少一次中心影像审核结果的患者可进行评估,数据基于GIST专用的实体瘤疗效评价标准修订1.1版(mRECIST 1.1标准)。


    在患有PDGFRA外显子18突变GIST的可评估患者中:

    • ORR为86%,有3例确认的完全缓解(CR)和34例部分缓解(PR;一例有待确认[ 此PR已在数据截止日期后确认。])。
    • 在一线治疗中,ORR为100%(两例CR和三例PR;所有缓解均得到确认)。
    • 中位DOR未达到。
    • 至数据截止日期,28名患者(78%)仍在持续缓解中。
    • 中位随访时间为10.9个月。


    在患有四线GIST的可评估患者中:

    • ORR为22%,其中含一例确认的CR和23例PR(一例有待确认[ 此PR已在数据截止日期后确认。])。
    • 中位DOR为10.2个月。
    • 中位随访时间为10.8个月。


    安全性数据

    起始剂量为300 mg或400 mg QD的avapritinib在患者中具有良好的安全性,至数据截止日期,大多数AE由研究者确定为1级或2级。在所有患者中,8%的患者由于治疗相关的AE而停止avapritinib治疗。与400 mg QD给药剂量相比,300 mg QD给药剂量的常见AE的发生率更低。


    在所有级别中,研究者报告的最常见的治疗中出现的AE(无论与avapritinib的关系如何)(≥25%)是恶心、疲劳、贫血、认知影响、眶周水肿、呕吐、食欲下降、腹泻、流泪增加和外周性水肿。研究者报告的3级或4级治疗相关AE(≥2%)包括贫血、疲劳、认知影响、血胆红素水平升高、腹泻、低磷血症、中性粒细胞计数减少、中性粒细胞减少症和淋巴细胞减少。


    关于GIST

    GIST是发生于胃肠(GI)道的肉瘤或骨或结缔组织的肿瘤。肿瘤起源于胃肠道壁中的细胞,并且最常发生在胃或小肠中。大多数患者的诊断年龄在50至80岁之间,诊断通常由胃肠道出血、手术或成像期间的偶然发现以及极少数情况下的肿瘤破裂或胃肠道梗阻引发。


    大多数GIST病例是由一系列临床相关突变引起的,这些突变迫使KIT或PDGFRA蛋白激酶进入日益活化状态。因为目前可用的疗法主要与无活性蛋白质构象结合,所以某些原发性和继发性突变通常导致治疗耐药性和疾病进展。


    目前,伊马替尼治疗后进展的KIT驱动的GIST患者中的治疗选择有限。对于转移性PDGFRA D842V驱动的GIST患者,没有有效的治疗选择,并且在可用的治疗后中位疾病进展时间大约在三到四个月。在不可切除或转移性GIST中,现有治疗的临床获益可因突变类型而异。基因突变检测对于针对潜在疾病驱动因素量身定制治疗至关重要,并在专家指南中建议使用。


    关于avapritinib

    Avapritinib是一种口服的、强效选择性的KIT和PDGFRA抑制剂。它是一种靶向于活性激酶构象的1型抑制剂, avapritinib在KIT和PDGFRA突变的胃肠道间质瘤(GIST)中显示了广泛的抑制作用,并对激活环突变活性最强,而目前批准的GIST疗法不能抑制激活环的突变。与现有的其他酪氨酸激酶抑制剂相比,avapritinib对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶抑制剂。此外,avapritinib的独特设计可选择性结合并抑制KIT D816V位点突变的活性,而该突变位点为约95%的系统性肥大细胞增生症(SM)的主要驱动因素。临床前研究表明,avapritinib在亚纳摩尔级剂量下即可显著抑制KIT D816V活性,显示出极小的脱靶效应。


    Blueprint Medicines率先开发avapritinib,用于治疗晚期GIST、高危SM以及惰性和冒烟型SM。 美国FDA已经授予avapritinib两个突破性疗法认证,一个用于治疗PDGFRA D842V基因驱动的GIST,一个治疗高危SM。

    2018年6月,基石药业与Blueprint达成合作,获得了包括avapritinib在内的三种药物在大中华区的独家开发和商业化授权。Blueprint保留在其他地区开发及商业化avapritinib的权利。


    关于基石药业

    基石药业(HKEX: 2616)是一家生物制药公司,专注于开发及商业化创新肿瘤免疫治疗及精准治疗药物,以满足中国和全球癌症患者的殷切医疗需求。成立于2015年底,基石药业已集结了一支在新药研发、临床研究以及商业化方面拥有丰富经验的世界级管理团队。公司以联合疗法为核心,建立了一条包括15种肿瘤候选药物组成的强大肿瘤药物管线。目前五款后期候选药物正处于或接近关键性试验。凭借经验丰富的团队、丰富的管线、强大的临床开发驱动的业务模式和充裕资金,基石药业的愿景是通过为全球癌症患者带来创新肿瘤疗法,成为全球知名的领先中国生物制药公司。


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    前瞻性申明

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