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  • 谢毅钊:提升中国创新能力从早期临床突破 | 遇见基石药业首席转化医学官 ​

    时间:2019.10.29   作者:研发客

    中国要提升创新质量,真正做出具有国际影响力的创新,瓶颈在早期临床。中国在这一领域尚在起步阶段,我希望能为之尽我的绵薄之力。——谢毅钊


    成立于2015年底,以临床开发为重要引擎,基石药业(下称基石)集结了一支在新药研发领域拥有丰富经验的全球化管理团队。在公司15种肿瘤候选药物的产品管线中,联合疗法策略引人关注,其快速的临床推进速度、重视早期研发及转化医学的企业特质使其显得与众不同。


    这个早期研发团队如何将实验室到临床无缝衔接从而成为基石的突破口?在这个秋天,我们有幸聆听去年12月加入该公司担任首席转化医学官的谢毅钊博士的分享。


    谢毅钊博士(Scarlett 摄影)


    谢毅钊博士曾在多家跨国大药厂工作,拥有美国肿瘤科医师执照,在世界上历史最悠久、规模最大的私立癌症中心纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)接受肿瘤专科医师培训,并留任助理教授和消化道肿瘤医生。20多年医生和临床科学家的双重身份,让他既了解患者需求,又懂得设计及推进临床试验,像他这样具有双重背景的人才在当下的中国制药领域不可多得。


    填补早期临床到后期开发鸿沟


    谢毅钊虽然不太擅长普通话,但他在上海适应得很好,一双龙凤胎儿女正是上小学的年纪,他下了班常常带他们玩耍。公司所处的张江园区依旧绿树如荫,在办公楼的墙壁上,贴满了基石团队的合影。在这里,他能安静又专注地做自己想做的事。


    基石药业的文化墙(冬蕾 摄影)


    近年来,他一直在美国新泽西远远关注着中国生物制药的发展,他惊叹于内地药政变革和体量惊人的投融资。中国对创新药的研发热情出乎他的想象又令他兴奋,而同时,美国的癌症死亡率一直在下降,中国的却一直在上升。


    生于中国香港,高中毕业后赴美求学工作,谢毅钊从没在内地生活过。尽管在默沙东工作期间,在早期临床开发部门,谢毅钊已是“既定”的接班人,但是“回到祖国”的想法像磁石般一样紧紧攥住了他。恰巧此时,基石的多名高管,亦是他曾经默沙东的同事突然向他发出了邀请。


    基石是一家专注开发和商业化肿瘤免疫治疗及精准治疗药物的生物制药公司,以联合疗法为临床开发策略核心。丰富的管线、“高举高打”的商业模式早已引起谢毅钊的关注,而与CEO江宁军博士的见面更让他觉得十分投缘——“我非常认同Frank(江宁军的英文名)博士要做的事,响应中国重大的临床未满足需求,提升本土生物制药的创新能力,让基石成为领先的中国生物制药公司。”


    放弃美国的稳定发展和职业升迁,谢毅钊接受了基石的offer。同样具有医生与科学家双重背景的江宁军博士与他惺惺相惜。他看重谢毅钊的早期研发经验,在他加入后,立刻成立转化医学和早期研发部门(Translational Medicine & Early Development,以下简称TMED),将IND到概念验证(PoC)这一段独立开来,并任命谢担任负责人,全力支持他与首席医学官杨建新博士的临床研发与注册事务部共同推进公司的临床研究。


    TMED的职责,包括公司产品管线策略、早期项目研发、生物标志物策略,及临床药理研究。产品管线对于一个创新生物制药企业而言,重要性不亚于生命线。如何评估在研管线,进行优先级排序并配以相应资源,如何协助公司制定未来5年甚至10年的管线发展方向,这都需要早期临床方面的慧眼、专业知识和胆魄。


    此外,生物标志物可以大为提升候选药物的开发成功概率,而临床药理研究则可以促进医药结合,指导临床合理用药,提高临床治疗水平。多管齐下,才能综合提升早期研发实力。


    “中国要提升创新质量,真正做出具有国际影响力的创新,瓶颈在早期临床。过往创新药研发局限于跨国制药企业,中国作为临床后期的研究中心加入全球试验,因此缺乏早期临床设计的能力和人才。而这需要融合生物学、生物标志物、药代动力学、药效学、临床策略及商业思考才能开展。中国在这一领域尚在起步阶段,我希望能为之尽我的绵薄之力。” 谢毅钊说。


    来到基石,谢毅钊几乎从零做起,他计划TMED将于年底招齐团队,形成精悍又功能完备的早期研发团队。


    联合用药是大势所趋


    肿瘤治疗联合疗法被认为是最有前景的癌症治疗方法,可显著提高癌症患者的总体存活率与缓解率,这在业内形成共识。说起这一概念,谢毅钊在南加州大学读博士时就已接触到,很多药物联用在临床前有效,但毒性却没那么容易显现,这是临床研发的局限性。


    直到后来真正对联合用药有深刻认识,是他加入默沙东后负责14个药物的早期研发,而这些药物全部可以跟“K药”(Keytruda,pembrolizumab)联合。作为一个分子骨架药物,K药目前已是具有划时代意义的全球重磅肿瘤治疗产品。这样的免疫治疗骨架药物在基石现在有4款(见后文介绍),这是当初吸引谢毅钊加入的重要一点。


    谢毅钊博士在基石药业论坛


    “谁都知道联合治疗拥有很大潜力,但不是任何公司都有将联合疗法定为核心策略的实力。”谢毅钊介绍,肿瘤免疫治疗领域的联合疗法有很多研究尚在早期,机理的可行性、失败的可能性均难以预测,联合治疗方案既对于单药的疗效也有所要求,又对于公司的研发投入也有巨大要求,这些都是公司面临的重要挑战和风险。


    基石之所以将免疫治疗联合疗法作为核心策略,来自于以下底气:


    第一,  基石是唯一在国内拥有PD-L1、PD-1以及CTLA-4三款临床阶段的肿瘤免疫治疗分子骨架药物的公司。此外,在其15项在研产品中,还拥有多项经过概念验证的精准治疗药物。

    候选药物数量越多,意味着联合疗法的可能性也将呈指数级增加,也意味着开发与治疗成本的有效控制。此外,经过概念验证的候选药物的多样性,也保持了公司研发方面的灵活性,让公司可以专注于最有希望的组合可能,始终处于医学进步的前沿。


    基石药业的在研产品


    第二,  因为拥有在联合疗法和临床开发方面经验丰富的团队,所以既有能力开展推进已经过概念验证的低风险联合疗法,比如与拜耳共同评估PD-L1单抗CS1001联合瑞戈非尼新疗法、CS1001+英派药业的PARP抑制剂联合疗法,CS1001+泽璟生物的多纳非尼联合疗法,也有能力设计真正创新的属于基石独有的联合疗法,比如探索FGFR4抑制剂与PD-L1联合在治疗肝细胞癌方面的潜力。


    第三,  在此基础上,基石今年5月通过与瑞士Numab公司的合作,又获得了一款下一代分子骨架药物的权益。这款药物是一个多特异性抗体,有PD-L1和4-1BB两个不同的免疫治疗靶点,自身就可以被理解为是一个联合疗法,单药就拥有联合疗法的优势,而它还具有和其他药物联合的潜力,是一个可能取代目前单抗免疫疗法的潜在同类最佳药物。


    “在抗击癌症方面,免疫疗法的出现具有划时代的意义,并且让癌症第一次离治愈触手可及。但免疫疗法也有获益人群有限、获益适应症有限等不尽完美之处。基石药业以联合疗法为核心,是想要在此之上提升疗效、扩大受益人群以及针对中国高发癌症三方面进行突破。” 谢毅钊总结说。


    例如,在刚结束的CSCO和ESMO大会上,基石药业的核心药物CS1001首次发布了IB期的四个队列数据,其中与CF化疗方案作为一线治疗食管鳞癌的客观缓解率达到77.8%,而且缓解可持续,中位时间未到达。在此之前,中国食管癌的新发病例和死亡病例也占全世界50%以上,而近三十年来,食管癌目前在国内没有一个新药出现。


    转化医学在中国萌芽


    来到中国的谢毅钊发现中美两国在临床开发上面临着很多不同,这不同是促使他回到中国的原因,例子之一就是中美两国的高发癌症并不相同,而几乎没有大型的跨国制药企业会为了中国的高发癌症集中资源优先开发创新疗法。


    另外一个例子就是中美两国在新药研发处于不同的阶段,虽然中国在医药创新方面公认已经进入“第二梯队”,但在很多方面仍很薄弱,比如很少人知道“转化医学”究竟是什么。


    “我知道Frank在业余时间仍然在带学生上课,为中国研发培养下一代的力量,”谢毅钊笑称,“我其实也有相同的想法,我很愿意与国内从业人士分享交换我在转换医学方面的理解和体会,让更多人了解并愿意投身于相关工作。”


    会有这样的想法,一方面是因为当谢毅钊在组建团队时,发现拥有他所期望的知识和能力的人才颇为紧缺,而在美国却有良好的人才培养阶梯和体系,另一方面则是因为在与国内医生沟通交流时,医生普遍表达出了浓厚的兴趣。


    在他看来,转化医学是一条双向的通道,也是临床前实验室与临床阶段的桥梁。“一些科学家很懂什么东西在实验室是好的,一些临床研究者很懂怎么做临床,但缺了转换医学,在实验室很好的东西在临床上不一定有很好的结果,在临床上失败的原因也无法被反馈给实验室,指导他们改进自己的方向和靶点。”而他医生和科学家的经验,为他从事的这块工作提供了顺理成章的注脚。


    “我希望在中国可以多组织一些类似的培训和分享,我也很愿意在其中承担桥梁的作用,包括帮助中美的肿瘤医生在这一块的交流和互动,培训和帮助有志于在这一块发展的新人。这是我回到中国加入基石的意义和价值所在。”谢毅钊说。


    记者手记


    从临床科学家到制药人的转折人生

    谢毅钊出身于医学世家,从小到大受到了医学熏陶。小时候他以为医生都在诊所看病,到美国以后才发现医生的角色多种多样,即可治病救人,也可从事教学,还可以做研究。

    上世纪末,肿瘤科学技术突飞猛进。加利福尼亚州旧金山分校校长Michael Bishop 在1989年与Harold Varmus分享诺贝尔生理医学奖,他们的最大成是揭示了正常细胞基因在功能失常时能致癌,所谓癌症基因竟然在正常的细胞中也存在。这对人类认知癌症生物学有很大突破。谢毅钊被这些日新月异的发现和消息所鼓舞,并心生向往,高中毕业后赴美留学深造。


    在美国做研究型医生的生涯

    谢毅钊在南加州大学获得医学博士及生物化学与分子生物学博士,师从Richard Moran教授。他的导师的导师Charles Heidelberger教授是5-fluorouracil (5-FU) 的发明人,因发明药物,Heidelberger死于鼻咽癌。“他就像在黑夜中一座点亮人类健康的灯塔。” 谢毅钊说,他深受5-FU发明者的影响,很早接触制药,学习药代动力学等研发相关知识,并研发抗癌药。


    Charles Heidelberger教授


    后来他到纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)接受肿瘤专科医师培训,学生时代的偶像之一的Harold Varmus教授担任该院的主席委员。

    谢毅钊在那里受训时,同事不是诺贝尔奖获得者,就是他正在使用教材的著者,要么就是国际著名论文的作者。随便在医院走走,都能碰到全球知名的肿瘤专家。

    “有时候即便什么都不做,只是站在那里跟他们聊聊天,都觉得受益匪浅。”所以,他开始思考,自己到底要成为怎样的医生。

    谢毅钊接受完肿瘤专科培训之后,留下来当助理教授,成为一名消化道肿瘤医生,同时也是一款肿瘤药的I期临床研究者,他有一个小实验室做转化医学和早期研发。那时候,他开始关注免疫治疗,不过在当时相信免疫治疗的人很少,就连ASCO大会上免疫系统分会场的人都寥寥无几,“而现在火爆到连站的位置都没有。”他说。

    对于免疫疗法,他记得一个很深的例子。他担任主治医生时,一名胰脏癌患者1、2线治疗已无效。因胰脏癌引致出现腹水,当时在患者腹部放置管子用于抽取腹水,结果导致病人感染发烧。谢使用了抗生素,患者退烧后因无治疗机会,就送他出院并提议他去临终关怀中心。

    过了几个月,他在门诊见到这名患者,发现他精神不错,惊喜之余就帮这位患者做了体检,发现癌细胞减少。谢毅钊当时觉得这是一个奇迹,现在回想起来认为应该是感染“唤醒”了病人的免疫系统,帮助杀死了癌细胞。现在,减低感染,同时用药物唤醒免疫系统,成为当今各家药厂趋之若鹜的肿瘤免疫疗法。

    “在美国,主张研究型医生从临床回到分子医学的基础科学,兼顾实验室和临床。如果能掌握好转化医学,医生就不只会看病,或者只在实验室做实验,发文章。最大好处是可以从临床的表现启发药物研制,这也是临床科学家最大的优势。”至此,他实现了自己儿时想要做一个与众不同的医生的梦想。

    “比起消化道肿瘤医生,我觉得自己更喜欢当一名新药研发人员。一个新药研制出来,患者受益更多。”

    基于这个想法,他决定到大药厂的研发部门去看看真正的药物研发。


    制药工业大展拳脚

    加入第一三共制药后,他领导了paxidartinib的III期临床试验,该药最近刚刚获得FDA批准治疗腱鞘巨细胞瘤。说起这件事,他满心高兴。第一次加入制药公司,他就获得了覆盖肿瘤药物开发临床早期到晚期的经验,这对于他日后专注于早期临床阶段的工作非常重要,因为只有知道临床终点在哪里,才能在一开始有的放矢进行设计。

    真正让他对肿瘤免疫治疗药研发大开眼界的是在默沙东的经验,刚加入时公司管线只有3个肿瘤药,离开时已多达25个,他负责包括新型检查点抑制剂、肿瘤免疫激动剂、新抗原疫苗、骨髓靶标和溶瘤病毒等多种药物作用机制和小分子、单靶位和多靶位特异性生物制剂、疫苗和肿瘤免疫药物等临床研究。

    他在默沙东接触的最尖端个性化癌症疫苗是Moderna公司的mRNA疫苗,该疫苗的研制原理是从患者体内取出癌细胞,识别基因哪里出错,然后用程序判断错误的基因有何抗原,新的抗原会被免疫系统发现,依此判断研发出个性化的疫苗。

    “人类在抗癌路上走了很多弯路,此前癌症被认为是不治之症,原因在于认知水平太低 ,如果不了解疾病怎么形成,就不可能找到药物。一些当时认为有希望的理论其实只是昙花一现,也有很多科学家贡献了自己的生命。尽管如此,医学的进步与发展速度仍然令人震惊。20、30年前的肿瘤医生与今天的不可同日而语,我相信有一天癌症将被攻克。”谢毅钊说。

    他希望未来的创新包括更有针对性的治疗、个性化生物标志物的发展,药物联合疗法改善疗效并减少毒性,以及减少癌症复发。怀揣这些理想,他将在基石药业把工作扎实推进。


    (冬蕾)

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