在“携手科学征程，共创精准医学 | 2020基石药业第二届研发论坛”上，基石药业首席医学官杨建新博士围绕“基石注册临床研究策略及进展”主题的演讲，全面展现了基石药业的临床研发策略和各款临床阶段产品的最新进展和成果，以及未来战略布局，吸引了众多关注。
自2015年成立至今，基石药业一直专注于创新肿瘤免疫治疗及精准治疗药物的开发及商业化。聚焦中国高发的肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌和食管癌等癌种，在过去的数年，取得了数项关键临床进展，并且在近期的国内和国际会议上也公布了最新研究数据。此外，基石药业正在运用差异化联合疗法策略，充分发挥3大免疫肿瘤骨架产品组合的效益优势。
杨建新博士表示，“在过去的四年，基石药业在临床开发方面获得了一些成绩，尤其是今年有多个项目的临床试验结果重磅出炉。对于基石药业来说，2020年是从临床研发阶段加速迈进商业化进程至关重要的一年。”
聚焦中国特色的适应症，覆盖超过55%的癌症新增病例
恶性肿瘤是目前临床上尚未攻克的疾病之一，也是造成人类死亡的主要原因。根据国家癌症中心发布的全国癌症统计数据，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿，防控形势严峻。在中国，肺癌是发病率排名第一的恶性肿瘤，其他高发的恶性肿瘤包括肝癌、上消化系统肿瘤及结直肠癌、女性乳腺癌等。
杨建新博士说，“考虑到中国的一些特发肿瘤的药物开发在国外没有太大的投资，我们自成立以来，便致力于针对当前中国高发，且存在巨大未被满足需求的癌种进行药物开发。”为此，基石药业正在进行和计划开展集中于这些癌种的临床试验。临床研究范围覆盖超过55%的癌症新增病例，包括肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌和食管癌，以及中国特色的结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（ENKTL）。
例如，针对肺癌适应症，抗PD-L1单抗舒格利单抗用于单药治疗III期NSCLC，联合化疗治疗IV期NSCLC，以及中国首个RET（基因突变）靶向新药普拉替尼用于一线及二线治疗RET融合阳性NSCLC；针对肝癌适应症，抗PD-1单抗CS1003联合仑伐替尼用于晚期HCC，FGFR4的强效、高选择性小分子抑制剂Fisogatinib用于FGF19+ HCC，PD-L1抗体联合Fisogatinib用于FGF19+ HCC等。
3大免疫肿瘤骨架产品组合，引领差异化联合疗法策略
除了手术、化疗、靶向通路抑制和放疗外，免疫治疗已成为癌症治疗的标准支柱。靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂已被纳入晚期黑色素瘤、默克尔（Merkel）细胞癌、非小细胞肺癌、皮肤鳞状细胞癌、尿路上皮癌、肾癌、难治性霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、胃癌、三阴性乳腺癌和高水平微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤患者的标准治疗方案中。
肿瘤免疫治疗药物具有诱发持久反应的潜力，但是目前只有少数患者有反应。原发性和获得性耐药使得新的免疫治疗药物及组合成为迫切需求，这也正在成为临床试验的发展方向。
杨建新博士指出，基石药业是中国为数不多的同时拥有临床阶段PD-L1、PD-1及CTLA-4免疫肿瘤骨架药物的公司之一，这使其在联合疗法的布局上具有优势，以围绕3大免疫肿瘤骨架产品的大规模产品组合，引领差异化联合疗法策略。联合的方式主要有三种，包括与化疗以及放疗联合，与基石自身其他产品（如FGFR4抑制剂、CDK4/6抑制剂）的特殊联合，以及与新一代免疫骨架产品的联合。
据悉，基石药业正在进行11项联合疗法试验，包括5项注册性研究：
研发管线里面走的最快的就是PD-L1舒格利单抗，独特的作用机理使其拥有成为同类最优免疫检查点抑制剂的潜力。
从作用机制上，作为全人源、全长 IgG4抗体的舒格利单抗，产生抗药物抗体（ADA）的可能性非常低，加上其自然缺失ADCC/CDC活性，因此具备更好的安全性，避免不必要的T细胞攻击。同时舒格利单抗保留了ADCP活性，可引起巨噬细胞直接吞灭肿瘤细胞，同时加强肿瘤细胞抗原递呈，获得长期抗肿瘤免疫。除了在自然杀伤T细胞淋巴瘤的优异数据之外，这一创新机制也解释了舒格利单抗在临床试验中观察到在非小细胞肺癌以及食管癌中的较高临床活性，使其有潜力成为最佳PD-L1单抗。
舒格利单抗目前在国内的研发进展顺利，包括III期NSCLC、Ⅳ期NSCLC，⼀线胃癌、⼀线食管癌和复发/难治性结外⾃然杀伤T细胞淋巴瘤（R/R- ENKTL）的5项关键试验进展顺利，其中R/R- ENKTL试验的IND获得FDA批准，并被授予孤儿药资格(ODD）和突破性疗法认定（BTD），研究已经扩展至美国。舒格利单抗联合化疗用于IV期NSCLC患者一线治疗的III期临床试验达到主要终点且取得阳性关键性结果，预计近期递交NDA。在入组的所有患者中，研究者评估的PFS风险比HR为0.5 (0.39, 0.64)，p<0.0001。CS1001联合化疗的中位PFS为7.8月，安慰剂联合化疗中位PFS为4.9月。亚组分析显示，鳞状与非鳞状NSCLC的患者、PD-L1表达>=1% 与 PD-L1表达<1%的患者均显示出临床获益。研究的详细数据将在2020年ESMO Asia会议Proffered Paper Session (Late-Breaking Abstract）进行口头报告舒格利单抗。舒格利单抗用于III期NSCLC的研究入组接近尾声，有望成为首个获批III期NSCLC的国内抗PD-1/PD-L1单抗。
在近期的国际性学术会议上，舒格利单抗报道了多项优异数据。
目前，基于3大免疫肿瘤骨架产品的多项联合治疗的临床研究进展顺利。除了上面提到的舒格利单抗以外，正在开展包括CS1003 (PD-1)联合CS1002 (CTLA-4)，以及CS1003与仑伐替尼联合治疗一线肝细胞癌的注册性研究，早期数据已显示出优异的抗肿瘤活性。
多款精准靶向治疗药物进入后期临床开发阶段
肿瘤靶向治疗是指通过检测肿瘤中是否存在导致肿瘤生长的基因突变或基因谱变化，以此确定针对特异性驱动基因突变的治疗方法。由于不同基因突变类型患者对药物的反应不太一样，因此根据突变类型进行的精准靶向使治疗模式越来越精细，引领了肿瘤靶向治疗不断向前推进。
过去几年，基石药业从全球合作伙伴Blueprint Medicines公司和Agios公司引进了几款精准靶向治疗药物，拥有在大中华区的临床开发和商业化权益。目前，RET抑制剂普拉替尼（pralsetinib）、KIT/PDGFRA抑制剂阿泊替尼（avapritinib）、IDH1抑制剂艾夫尼布（iosidenib）和FGFR4抑制剂fisogatinib在国内的研发处于领先地位，目前临床进展顺利，均有望成为国内同类首创。
普拉替尼二线RET融合NSCLC的关键研究显示了深度持久的抗肿瘤活性，中国患者人群疗效和安全性数据与全球数据一致，研究数据将在2020年世界肺癌大会上进行报道；普拉替尼的新药上市申请已于今年8月获NMPA受理并纳入优先审评，用于治疗经含铂化疗的RET融合阳性的NSCLC患者，有望成为国内首个获批的选择性RET抑制剂。目前，普拉替尼在多个肿瘤类型的研究进展顺利，包括已完成中国一线RET突变甲状腺髓样癌和一线RET融合阳性NSCLC的关键试验入组。
阿泊替尼是全球同类⾸创KIT/PDGFRA抑制剂，美国FDA今年年初批准其用于治疗PDGFRA D842V 突变的GIST患者。阿泊替尼在中国PDGFRA D842V突变和4L+GIST人群取得了优异的抗肿瘤活性，且耐受性良好，与全球数据一致。其中，PDGFRA D842V 突变患者的ORR为62.5%，4L+ GIST患者的ORR 26.1%。PDGFRA 外显子18突变胃肠间质瘤的NDA申请已被NMPA和中国台湾FDA受理，并被NMPA纳入优先审评，阿泊替尼有望成为国内⾸个GIST精准靶向治疗药物。今年8月，阿泊替尼入选首版CSCO胃肠间质瘤诊疗指南。
除此之外，肝癌靶向药物FGFR4抑制剂fisogatinib和IDH1抑制剂ivosidenib在国内的临床研究进展顺利。
临床研发引擎带来的“基石速度”造就临床竞争力
理想的新药开发过程，应该在保证临床试验质量的同时，加快推进速度，由此才能在瞬息万变的市场中保持竞争力。而基石药业则具备这样的强大临床研发引擎。在具备全球顶尖跨国药企和科研院所丰富经验的高层管理者领导下，基石药业建立了拥有约200 名临床员工的强大自有研发团队，其中约75% 拥有高学位并且80% 拥有在大型国际性公司的临床研发经验。由内部团队进行临床战略规划和开发监督，同时借助全球性CRO的日常执行工作，从而确保效率和可扩展性之间的最佳平衡。
正是在所有成员的努力之下，基石药业在大规模产品组合的临床试验推进速度也得到了业内认可，因其优质和高效，被称作“基石速度”。以基石药业研发的PD-L1抗体舒格利单抗为例，作为在国内第12个进⼊临床的PD-1/PD-L1抗体，凭借着“基⽯速度”，目前已经迈入NSCLC的第⼀梯队。两款精准药物（阿泊替尼和普拉替尼）从合作方引进到NDA成功递交仅用了约两年，并均被NMPA授予优先审评资格，将于2021年在国内获批。
流水不争先，争的是滔滔不绝
杨建新博士说，“基石药业从一开始就把重点放在了临床开发上，4年来，从公司高管、临床研究者，到CRO等合作方的共同努力，使得公司有望在明后年有产品上市。‘流水不争先，争的是滔滔不绝’。我觉得从研发的角度讲，我们既要争先后，因为天下武功唯快不破，而且也要滔滔不绝，这样产业才能不断的产生价值。”
针对中国多发肿瘤，基石药业将继续聚焦精准治疗、免疫治疗与联合治疗，未来依靠出色的研发能力，预计多款产品的多项适应症将陆续在全球获批造福肿瘤患者！
