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  • 直面肿瘤免疫治疗挑战,基石药业核心平台驱动研发基石管线2.0

    时间:2020.11.03   作者:基石药业

    在 “携手科学征程,共创精准医学 | 2020基石药业第二届研发论坛”论坛上,基石药业首席科学官王辛中博士围绕“基石临床前研究和基石管线2.0”主题发表了精彩演讲,介绍了基石药业在产品开发上的前瞻性布局和基石管线2.0的构建。

    自2015年成立至今,基石药业一直专注于创新肿瘤免疫治疗及精准治疗药物的开发及商业化,在过去几年已经取得了数项关键临床进展。经过概念和风险验证的创新管线1.0拥有多款全球同类首创的精准治疗药物以及免疫检查点抑制剂药物(如抗PD-L1单抗,CS1001),并且大部分已经步入临床后期开发阶段。

    而面对仍然未被满足的医疗需求,基石药业研发团队又是如何布局未来、迎合发展的?引起广泛关注的基石管线2.0,如今又发展到哪一步了?对此,王辛中博士表示,“作为我们最前期的团队,临床前研究团队的愿景和责任就是开发抗癌新药,助力临床研究,造福癌症患者。我们紧跟科学研究的前沿,与世界领先的技术团队合作打造研发生态圈,深度探讨药物生物学,寻求产品差异化。在过去的4年里面,基石药业的研发团队已经形成了具有4大功能的完全整合的组织,包括癌症生物学和药物发展、药理学、生物信息学、组织学实验室。


    肿瘤免疫治疗的挑战

    基石药业最大的战略布局就是在肿瘤免疫治疗,目前已经开发了多种候选药物,靶点包括当前肿瘤免疫领域的三个骨架产品,即PD-1、PD-L1和CTLA-4抗体药物。这三款药物给肿瘤免疫联合治疗打下了坚实的基础。另外基石药业已在抗新生血管和肿瘤微环境布局,已全面开展各期临床研究。近年来以PD-1和PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂(ICIs)重磅药物相继问世,已经给癌症治疗带来了革命性的变化,目前已经成为20余种不同类型的恶性肿瘤的治疗方法。基石药业将继续开拓新的联合疗法,专注于中国的高发癌种,为患者造福。

    PD-(L)1的治疗方案也在不断地改变和改进,尤其在联合治疗上投入巨大。据报道,截至2019年为止,其中2251个仍在活跃进行中,76%活跃的临床试验在测试PD-(L)1与其它癌症治疗(如免疫肿瘤疗法、靶向疗法、化疗或放疗)的联合方案,其中一些联合策略还获得了上市批准(Yu et al Nat Rev Drug Dis 2020)。

    然而,有效的免疫肿瘤组合仍然面临一些主要的挑战:

    • 新的免疫检查点抑制剂联合治疗方法尚需临床概念验证,目前有效性 (ORR,客观反应率) 仅在“热”肿瘤中有少量增加
    • 免疫激动剂联合疗法因为系统毒性进展受阻
    • 缺乏针对无T细胞免疫或者“冷”肿瘤的治疗手段
    • 不友善的肿瘤免疫微环境是免疫检查点抑制剂治疗的主要耐药机制

    此前也有报告提出,对于PD-(L)1的未来研发,随着该领域转向联合治疗,未来有必要为每种联合治疗策略开发有效的生物标志物,以筛选可应答这些治疗的患者,使治疗更加精准;另外,基于现有PD-(L)1抗体治疗方案的耐药或复发概率高的情况,针对这种耐药性的新型联合方案的开发应更多的被关注。

    王辛中博士在研讨会中表示:“如此大量的研究和广泛的开发,大家都是想解决一个问题,就是怎么样提高肿瘤的治疗效率。因此,基石药业将聚焦4个方向:创新生物学靶点、多特异性抗体、癌症疫苗、肿瘤微环境。”


    基石管线2.0:直面挑战

    基于以上挑战和战略方向,基石药业结合内部团队和广泛的行业和学术合作打造基石管线2.0,积极布局全新的靶点、开发同类首创(FIC)、同类最优(BIC)的多重特异性单抗或分子骨架药物、探索可以最大化PD-(L)1疗效的肿瘤微环境调节剂、癌症疫苗、新的通路抑制剂、以及探索创新的联合疗法等,有望为癌症患者提供高质量、创新的候选药物。

    基石药业的内部科研团队由免疫学家、肿瘤生物学家、药理学家、毒理学家、生物信息学家组成,具有平均10余年跨国公司和世界领先企业的CRO从业经验,与世界著名的意见领袖和科学顾问有着广泛的联系,多学科和整合的GAP & iSAT团队可为药物开发的临床、商务拓展,转化医学部、临床注册、知识产权、业界竞争信息和商业化等多方面的业务提供宝贵意见,此外,基石药业还成立了各类管理委员会层层把关,都旨在为基石管线2.0选择高质量的目标候选物。

    立项之后,基石药业坚持“双源创新”,通过自主研发或引进,以及与合作伙伴围绕不同阶段共同开发等多种来源的创新,最终打造成基石管线2.0中的领先候选产品。这种开发模式也使得基石药业能够灵活的选择广泛的资产,拥有“高质量、快速临床开发”的核心优势。

    围绕基石管线2.0的核心方向,基石药业目前已经和多个合作伙伴在开发FIC和BIC的肿瘤微环境调节剂、抗体偶联药物、多特异性抗体和生物制剂、靶向细胞因子融合蛋白、泛肿瘤疫苗、肿瘤驱动基因疫苗和癌症疫苗相关(递送)技术。

    基石药业最新的基石管线2.0资产

    值得一提的是,ND021是一种针对三个靶点的特异性抗体片段分子,可以同时结合PD-L1与4-1BB,并且还可以结合人血清白蛋白(HSA)。基石药业于2019年5月从瑞士Numab Therapeutics AG公司引进ND021,拥有其在大中华区(包括中国大陆、香港、澳门和台湾)、韩国和新加坡的独家开发和商业化权利,是基石药业为布局2.0而落下的棋子。王博士表示:“我们非常有信心,ND021独特的性质或将能成为下一代PD-L1分子中的同类最优,目前正在1期爬坡实验中。”

    4-1BB对T细胞有重要的调控功能,是对免疫系统有增强作用的“油门”靶点,因此是肿瘤免疫治疗的重要临床靶标。


    ND021的六个关键特性:

    • 在一个分子上的联合治疗:扩展与SoC(标准治疗)和其他ICIs的组合选项;
    • 其4-1BB抗体片段为单价,仅在与肿瘤细胞表面上的 PD-L1 结合后才会与 4-1BB 的独特抗原表位相结合,增加安全性;
    • 对PD-L1的超高亲和力,扩大了治疗PD-L1+的肿瘤类型;
    • 对4-1BB 的标准亲和力,确保有效的激活;
    • 选择HSA片段而不是Fc片段,延长了药物的半衰期,使给药更方便,消除了与FcγR结合介导的4-1BB激活,进一步增加安全性;
    • 分子量70kDa,仅为常规单抗的一半,使有更好的肿瘤穿透性和疗效;

    此外,就在10月底,基石药业与LegoChem Biosciences公司达成战略合作,基石药业获得独家授权,主导LCB71在韩国以外的全球其他地区的开发和商业化。LCB71是一种以受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1, ROR1)为靶点的抗体偶联药物(ADC),目前处于临床前阶段。ROR1是一个极具潜力的ADC靶点,在各类白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及卵巢癌等多种实体和血液恶性肿瘤中高表达。LCB71具有独特设计的使用肿瘤特异激活的吡咯并苯二氮卓 (pyrrolobenzodiazepine, PBD)前毒素载荷(payload)和连接子(linker)。

    LCB71只在到达肿瘤后,其连接子被切割释放PBD前毒素,继而PBD前毒素在肿瘤细胞内被激活,杀死肿瘤细胞。这种连接子加前毒素的“双控”机制有效地解决了与传统PBD载荷有关的典型毒性问题,有更大的安全窗口。LCB71已在几种临床前癌症模型中证明具有完全的肿瘤抑制作用,并展示出良好的血清半衰期及药代动力学特性,这些都将会转化为多种实体和血液恶性肿瘤的广泛治疗指标。此外,LCB71利用定向偶联技术获得精准的药物抗体比率(DAR),便于实现均质及大规模生产。

    基石药业仍在持续扩展学术合作以继续推动FIC候选药物新靶点的发现,并给予对“现货型”癌症疫苗的内部能力和世界领先技术建立其疫苗战略。目前基石管线2.0已经拥有了多项重磅资产,未来将造福更多患者。